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人類對(duì)含氟化合物的研究到現(xiàn)在已經(jīng)有200多年歷史了，前期主要是對(duì)無(wú)機(jī)氟化物的探索和研究。1812年法國(guó)科學(xué)家在HF中發(fā)現(xiàn)一種新的元素，并命名為Fluorine，這是F元素次顯示在人類面前。隨著時(shí)間的推移和研究的深入，大量的含氟化合物被發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用，氟化學(xué)也取得了很大的進(jìn)步。

   隨著越來(lái)越多的含氟化合物被合成出來(lái)，氟原子在化合物結(jié)構(gòu)中的獨(dú)特性質(zhì)也越來(lái)越引起化學(xué)家的注意，這為生物活性含氟化合物的研究奠定了基礎(chǔ)。比如在酸性基團(tuán)附近引入氟原子，能夠增強(qiáng)分子的酸性，隨著氟原子個(gè)數(shù)的增多，化合物的酸性逐漸增強(qiáng)；在堿性基團(tuán)附近引入氟原子，則會(huì)降低化合物的堿性，從而可以提高化合物的生物利用度。大量的研究表明在有機(jī)分子的特定位置引入氟原子或含氟基團(tuán)可以引起有機(jī)分子的生理活性的改變，這是由于氟原子的獨(dú)特性質(zhì)決定的。

一、氟原子能增加有機(jī)分子的親脂性。由于氟原子能增加分子的親脂性，使得含氟化合物在生物體內(nèi)對(duì)膜、組織的穿透能力增加，從而提高了含氟化合物在生物體內(nèi)的吸收和傳輸速度，而這在藥物設(shè)計(jì)中很是重要，此外，引入氟原子可以在一定程度上改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、提高藥物代謝穩(wěn)定性、改善藥物作用時(shí)間、增強(qiáng)藥效、消除活性代謝中間體以及改善膽汁清除率等等。

二、氟原子較小的原子半徑。氟原子的原子半徑和氫、羥基非常接近，這樣氟原子取代其后分子的體積變化很小，而且碳-氫鍵的氧化代謝是一種常見的代謝方式，因此，在藥物設(shè)計(jì)中，通常在小分子化合物中引入氟原子，對(duì)易氧化代謝的位點(diǎn)進(jìn)行保護(hù)，選擇性地阻止氧化代謝的發(fā)生，進(jìn)而提高化合物的代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。除了氟原子和氫原子的生物電子等排替換之外，三氟甲基和二氟甲基也是提高小分子氧化代謝穩(wěn)定性的重要基團(tuán)。

三、氟原子的高電負(fù)性。氟原子的電負(fù)性是元素周期表中超大的，分子中引入氟原子，分子的構(gòu)型、偶極矩、酸堿性等都會(huì)受到影響。從分子水平上看，當(dāng)小分子中引入氟原子或含氟基團(tuán)后，往往會(huì)引起小分子親脂性的變化，而親脂性在藥物吸收、分布以及與受體相互作用等都具有重要作用。氟原子的引入能夠增強(qiáng)藥物分子的膜通透性以及與靶標(biāo)蛋白的特定位點(diǎn)形成疏水相互作用。從生理學(xué)水平看，含氟藥物與無(wú)氟藥物相比，具有更好的生物通透性和更佳的靶向選擇性，因而其用藥劑量大大降低。單氟原子取代基通常表現(xiàn)為弱疏水性，而當(dāng)碳原子上有兩個(gè)氟原子取代時(shí)，由于加和作用，則呈現(xiàn)出強(qiáng)疏水性。三氟甲基的親脂性較強(qiáng)，并且是強(qiáng)吸電子基團(tuán)，能引起芳香環(huán)電子云密度顯著下降，因此，在苯環(huán)上引入三氟甲基也是藥物設(shè)計(jì)中的常用策略。在代謝過(guò)程中則表現(xiàn)為含氟底物與受體的結(jié)合方式不同于非氟底物，從而引發(fā)代謝上的復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，形成共價(jià)鍵，使受體不可逆失活。

四、碳-氟鍵的鍵能很高。碳-氟鍵是有機(jī)化學(xué)中已知的超強(qiáng)的化學(xué)鍵，它不僅較短，而且難以被極化，很難以正離子或自由基的形式離去，因此不能以斷裂碳-氫鍵的方式來(lái)斷裂碳-氟鍵，從而使得含氟化合物雖然能夠參與代謝過(guò)程，但是又具有明顯的抗代謝性。

 基于以上的4個(gè)原因，氟原子及含氟基團(tuán)在藥物化學(xué)設(shè)計(jì)中往往承擔(dān)著改變分子穩(wěn)定性、親脂性、酸堿性、構(gòu)型等重要的作用，而且每年上市的新藥中大約有15%-20%都是含氟有機(jī)化合物。目前，含氟化合物生理活性與分子結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性還只能在某種程度上進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)分子中應(yīng)該引入什么樣的含氟基團(tuán)以及導(dǎo)入含氟基團(tuán)的位置，還不能用分子設(shè)計(jì)的方法得到準(zhǔn)確判斷。  同時(shí)，氟原子本身活性很高，在反應(yīng)中很難控制，尤其是在特定位置上引入氟原子時(shí)難度更大，因此，含氟有機(jī)物的制備仍然是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。

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